為了更好地推動(dòng)和指導(dǎo)放射性治療藥物領(lǐng)域的臨床研發(fā)、明確技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，一個(gè)多月前，CDE發(fā)布《放射性體內(nèi)治療藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），主要針對(duì)劑量探索、輻射劑量學(xué)、輻射防護(hù)等一般藥物研發(fā)的指導(dǎo)原則并無涉及的部分給出指導(dǎo)，征求行業(yè)意見。
《征求意見稿》為放射性體內(nèi)治療藥物臨床研發(fā)提供了較為明確的指導(dǎo)方向，結(jié)合此前發(fā)布的《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步打通了核藥的臨床研發(fā)路徑，同時(shí)也吸引了先通醫(yī)藥、紐瑞特、原子高科、輻聯(lián)醫(yī)藥等眾多核藥企業(yè)的高度關(guān)注。
先通醫(yī)藥專注于中樞神經(jīng)、心血管、腫瘤三大疾病領(lǐng)域的放射性藥物研發(fā)。在神經(jīng)退行性疾病方面，先通醫(yī)藥擁有Aβ顯像劑、tau蛋白顯像劑；在心血管領(lǐng)域，用于心肌血流定量的PET顯像劑及心肌活力檢測(cè)的PET顯像劑處于II期臨床研究階段；在腫瘤治療領(lǐng)域，則擁有七八條產(chǎn)品管線。先通醫(yī)藥目前十幾條產(chǎn)品管線中，已有2個(gè)項(xiàng)目處于NDA階段，有4個(gè)項(xiàng)目處于臨床研究階段，5-6個(gè)項(xiàng)目處于pre-IND階段。
紐瑞特則主要布局醫(yī)用同位素供應(yīng)，微球等新型放射性藥物研發(fā)和CDMO技術(shù)服務(wù)三大業(yè)務(wù)方向。今年7月，其自主研發(fā)的釔[90Y]炭微球注射液獲CDE批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)。
原子高科是中國核工業(yè)集團(tuán)有限公司旗下中國同輻股份有限公司的控股企業(yè)，產(chǎn)品及業(yè)務(wù)范圍涵蓋放射性藥品、放射性標(biāo)記化合物、核醫(yī)學(xué)服務(wù)、放射源、示蹤劑、醫(yī)療器械等多個(gè)領(lǐng)域，擁有國內(nèi)最大的放藥生產(chǎn)、配送和技術(shù)服務(wù)網(wǎng)絡(luò)，目前擁有33個(gè)放射性藥物批準(zhǔn)文號(hào)，在研項(xiàng)目涉及心血管、腦神經(jīng)、腫瘤及診療一體化等多條管線，具有較齊全的研發(fā)體系、生產(chǎn)體系、安全運(yùn)輸和核技術(shù)服務(wù)，原子高科始終致力于核技術(shù)應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)化。
輻聯(lián)醫(yī)藥側(cè)重全球創(chuàng)新核藥研發(fā)以及核素生產(chǎn)供應(yīng)，成立1年，兩個(gè)產(chǎn)品管線接近PCC階段。
為了了解核藥新政對(duì)行業(yè)發(fā)展的影響，了解核藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展，動(dòng)脈新醫(yī)藥在7月28日舉辦了「核藥」系列線上Panel，邀請(qǐng)了蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院副教授王廣林，先通醫(yī)藥資深副總裁王鵬、紐瑞特副總經(jīng)理葛強(qiáng)、Full-Life（輻聯(lián)醫(yī)藥）CFO吳藝霞、原子高科注冊(cè)主管徐曉敏，針對(duì)核藥新政進(jìn)行多方探討，以期對(duì)行業(yè)發(fā)展有所幫助。
01
核藥新政向行業(yè)釋放多個(gè)信號(hào)
近年來，國家出臺(tái)了眾多利好政策支持核藥領(lǐng)域的發(fā)展。
在診斷類核藥研發(fā)方面，CDE分別于2020年10月、2021年2月發(fā)布《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，推動(dòng)和規(guī)范我國放射性體內(nèi)診斷藥物的研發(fā)。
放射性體內(nèi)診斷藥物持續(xù)發(fā)展的同時(shí)，越來越多的放射性體內(nèi)治療藥物陸續(xù)邁入臨床，核藥行業(yè)的政策支持逐漸擴(kuò)展到了推動(dòng)放射性體內(nèi)治療藥物臨床研究?！墩髑笠庖姼濉氛菑募夹g(shù)指導(dǎo)原則層面推動(dòng)治療性核藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，持續(xù)向核藥產(chǎn)業(yè)釋放積極信號(hào)。
先通醫(yī)藥副總裁王鵬表示，在我國，無論是工業(yè)界、監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)放射性體內(nèi)治療藥物的研究和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)都較少，而可以預(yù)見的是未來幾年國內(nèi)放射性治療藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)量將會(huì)明顯增長，因此本次《征求意見稿》的發(fā)布將在技術(shù)層面上為國內(nèi)放藥企業(yè)開展放射性治療藥物的臨床研究指明了方向。同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在放射性治療藥物這個(gè)傳統(tǒng)上的“小眾”領(lǐng)域發(fā)布臨床研究指導(dǎo)原則，也體現(xiàn)了國家層面對(duì)核藥尤其是治療性核藥研發(fā)的關(guān)注度越來越高，對(duì)我國核藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展釋放了積極的信號(hào)。
1、側(cè)重臨床安全性，指導(dǎo)松緊適度
放射性治療藥物臨床試驗(yàn)可遵循臨床研究的一般指導(dǎo)原則，但其在劑量探索、輻射劑量學(xué)、輻射防護(hù)等方面的特殊性，一般藥物研發(fā)的指導(dǎo)原則并無涉及。
藥物研發(fā)既要考慮藥效，又不能忽視安全性?！墩髑笠庖姼濉酚绕渥⒅嘏R床安全性問題，花費(fèi)了大量篇幅對(duì)此給出了“非常明確的指導(dǎo)原則”，這主要體現(xiàn)為劑量和輻射防護(hù)兩個(gè)方面。
蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院副教授王廣林參與了這部分內(nèi)容的撰寫，他解釋了治療性核藥尤其需要關(guān)注安全性問題的原因，“一般情況下，診斷性核藥可能給10-20個(gè)毫居，但治療性核藥給200-300個(gè)毫居都有可能。由于劑量非常高，因此會(huì)產(chǎn)出確定效應(yīng)。”確定效應(yīng)是指輻射導(dǎo)致的具有確定性的輻射效應(yīng)，其嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，劑量越高，確定性效應(yīng)就越明顯。造血功能的抑制和腎功能的損傷是確定效應(yīng)的例子。
劑量學(xué)是評(píng)估安全性的一個(gè)重要手段，目前的技術(shù)尚無法準(zhǔn)確測(cè)量人體給藥后α放射藥物及其衰變子體核素的發(fā)射量，無法測(cè)量α放射藥物在人體內(nèi)的分布代謝情況，“例如對(duì)擁有3個(gè)衰變子體的Ac-225進(jìn)行準(zhǔn)確的劑量評(píng)估是非常困難的事情，但是《征求意見稿》非常明確地提出可以利用替代顯像劑評(píng)估其生物分布和腫瘤攝取，為臨床研究提供了非常好的指導(dǎo)。”王廣林進(jìn)一步解釋。
《征求意見稿》在內(nèi)容上側(cè)重臨床安全性，在監(jiān)管態(tài)度上，則松緊適度。
“我覺得《征求意見稿》具備了前瞻性和開放性，既指明了方向，又為核醫(yī)學(xué)的發(fā)展留出了一定的空間。”先通醫(yī)藥副總裁王鵬認(rèn)為，《征求意見稿》在有效性評(píng)估、安全性評(píng)估等方面提出了明確的技術(shù)要求，同時(shí)對(duì)與放射性特點(diǎn)相關(guān)而目前業(yè)界沒有達(dá)成明確共識(shí)或現(xiàn)有科學(xué)手段不夠完善的方面，比如α核素的輻射劑量學(xué)，又給出了足夠的探索空間。
紐瑞特副總經(jīng)理葛強(qiáng)補(bǔ)充道，“核藥新政對(duì)α核素、微劑量、放射性配體的要求比較寬松，例如非臨床的一般毒理學(xué)研究可以使用非放射性‘冷藥’進(jìn)行，α放射性藥物可使用替代顯像劑評(píng)估生物分布。但對(duì)于安全性則非常謹(jǐn)慎和嚴(yán)格，不光是臨床方面，藥理、毒理也很嚴(yán)格，內(nèi)照射藥物不能只引用外照射的安全性數(shù)據(jù)。”
2、臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則先出臺(tái)的原因
藥物研發(fā)的流程一般分為臨床前研究、臨床試驗(yàn)審批、臨床試驗(yàn)、新藥上市審批。但《征求意見稿》卻先于臨床前技術(shù)指導(dǎo)原則出臺(tái)，背后是基于怎樣的原因？
一方面是因?yàn)榉派湫泽w內(nèi)治療藥物管線不斷增加并陸續(xù)邁入臨床，藥企對(duì)開展臨床試驗(yàn)的需求逐漸增大；另一方面則是因?yàn)楹怂幏桥R床技術(shù)指導(dǎo)原則比臨床技術(shù)指導(dǎo)原則的出臺(tái)難度更大。
葛強(qiáng)表示，國外已經(jīng)有幾款上市的治療性核藥，臨床試驗(yàn)和可供參考的文獻(xiàn)資料比較多，但非臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容未完全公開。此外國內(nèi)放射性藥物長期以來發(fā)展緩慢，系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)工作做得比較少，目前國內(nèi)能夠承擔(dān)非臨床研究的單位也比較少。
若《征求意見稿》能正式出臺(tái)，那么打通放射性體內(nèi)治療藥物的研發(fā)路徑，就只剩臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則這一道關(guān)卡，“但是出臺(tái)放射性體內(nèi)治療藥物的非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則仍是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。”王鵬解釋，由于核素帶來的輻射和衰變等特性，放射性藥物在非臨床研究方面與普通藥物相比具有一些鮮明的特點(diǎn)，這些特點(diǎn)在《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中已經(jīng)有所涉及和體現(xiàn)，但仍然在是否需要用熱標(biāo)記的產(chǎn)品進(jìn)行非臨床安全性試驗(yàn)、國內(nèi)是否接受“微劑量”的概念等方面存在一些爭(zhēng)議。而放射性治療藥物的放射性劑量往往比診斷類放射性藥物要要高幾十倍、甚至上百倍，且給藥間隔也要遠(yuǎn)大于普通藥物，這也在實(shí)操層面給放射性治療藥物的非臨床研究帶來更多挑戰(zhàn)。此外，全球范圍內(nèi)還沒有專門的放射性治療藥物的非臨床研究指導(dǎo)原則正式發(fā)布，近年來批準(zhǔn)上市的放射性體內(nèi)治療藥物非常有限，也很難獲得其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于這些藥物非臨床研究的評(píng)價(jià)信息。綜合來看，現(xiàn)階段出臺(tái)針對(duì)放射性體內(nèi)治療藥物的非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則不是一件容易的事情。
3、更多指導(dǎo)原則有待出臺(tái)
王鵬還表示，CDE已經(jīng)組建了專門審評(píng)放射性藥物的隊(duì)伍，但多數(shù)審評(píng)員不具備放射性藥物相關(guān)領(lǐng)域的背景，在深入理解放射性藥物相關(guān)特性方面還需要一些時(shí)間。但隨著越來越多放射性藥物進(jìn)入臨床前和臨床研究階段，CDE審評(píng)的產(chǎn)品逐漸增多，經(jīng)驗(yàn)也在不斷累積、增加，“CDE可能正在討論出臺(tái)放射性藥物CMC方面的指導(dǎo)原則。”
根據(jù)給藥途徑不同，放射性治療藥物可分為系統(tǒng)給藥和局部給藥。局部給藥和系統(tǒng)給藥的放射性治療藥物因給藥途徑不同，藥物進(jìn)入體內(nèi)后的吸收、分布、代謝和消除過程存在顯著差異，因此，兩種不同給藥途徑的放射性治療藥物在臨床研發(fā)的各個(gè)方面均存在較大差異?！墩髑笠庖姼濉穬H適用于系統(tǒng)給藥的放射性治療藥物新藥的臨床研發(fā)，局部給藥治療，如碘[125I]密封籽源、釔[90Y]微球放射性藥物，目前尚未有配對(duì)的指導(dǎo)原則，政策空缺還急需填補(bǔ)。
原子高科注冊(cè)主管徐曉敏總結(jié)道，歐美基于放射性藥物的特殊性，均有出臺(tái)與之相匹配的注冊(cè)文件。但我國《放射性藥品管理辦法》發(fā)布于1989年，雖然后來經(jīng)過了幾次修訂，但沒有太大實(shí)質(zhì)性的變化。“近兩年國內(nèi)已出臺(tái)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)均在慢慢與國際接軌，但我國放射性藥物管理體系，以及指導(dǎo)原則匹配度還需要再加強(qiáng)。”
4、國內(nèi)核藥注冊(cè)的特殊之處
自從我國2019年《藥品管理法》和2020年《藥品注冊(cè)管理法》實(shí)施以來，我國藥品注冊(cè)迎來臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度和藥品上市許可人制度，逐漸與國際放射性藥物的管理辦法接軌。
但同時(shí)，我國放射性藥物的監(jiān)管仍有特別之處。徐曉敏舉例說，“例如，對(duì)于某些介入治療藥物，例如微球、密封籽源等這類產(chǎn)品在市場(chǎng)上占有一定的份額，在國外是按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理的，而在國內(nèi)則是按照藥品進(jìn)行管理，給國內(nèi)的研發(fā)及申報(bào)帶來一定困難。”
葛強(qiáng)以微球?yàn)槔龑?duì)此進(jìn)行了詳細(xì)解讀。目前CDE共批準(zhǔn)了3個(gè)微球的IND（其中有1個(gè)已上市），第1個(gè)是方恩醫(yī)藥的釔[90Y]玻璃微球系統(tǒng)，屬性界定為以藥為主的藥械組合，“按照我的理解，微球應(yīng)該是藥，系統(tǒng)中包括的灌注裝置應(yīng)該是械。”第2個(gè)是遠(yuǎn)大醫(yī)藥的釔【90Y】樹脂微球，“和第1個(gè)上市的微球不同，這次監(jiān)管部門將灌注裝置界定成了包裝組件進(jìn)行申報(bào)。”第3個(gè)是紐瑞特的釔[90Y]炭微球，“我們?cè)谏陥?bào)過程中也遇到了法規(guī)方面的困惑，于是和CDE交流，去標(biāo)管中心做了屬性界定，結(jié)果為藥械組合。”
葛強(qiáng)表示，“再加上2011年國家出臺(tái)的相關(guān)規(guī)定——放射性微粒不作為器械進(jìn)行管理，國家藥監(jiān)部門對(duì)放射性微球共有4次界定，界定結(jié)果基本上是一致的：微球不是醫(yī)療器械，而是作為藥品進(jìn)行管理，要么是藥品，要么是以藥品為主的藥械組合。”
02
治療性核藥的新看點(diǎn)
雖然近幾年核藥企業(yè)在資本市場(chǎng)越來越活躍，行業(yè)里涌現(xiàn)了越來越多的Biotech公司，恒瑞、遠(yuǎn)大醫(yī)藥等傳統(tǒng)藥企也進(jìn)入到核藥領(lǐng)域，不過輻聯(lián)醫(yī)藥CFO吳藝霞表示，“核藥領(lǐng)域的門檻和壁壘很高，內(nèi)卷起來不太容易。”
放射性藥品的監(jiān)管涉及國家核安全局、生態(tài)環(huán)境部、交通運(yùn)輸部等眾多部門，需要獲得多個(gè)監(jiān)管部門的資質(zhì)認(rèn)證才能開展核藥業(yè)務(wù)。例如放射性藥品具有放射性，需要接受生態(tài)環(huán)境部門的監(jiān)管，拿到相應(yīng)的《輻射安全許可證》才能開始做相關(guān)熱試驗(yàn)。這對(duì)于初創(chuàng)企業(yè)來講，是一件非常具有挑戰(zhàn)的事情。紐瑞特在創(chuàng)業(yè)的前3年，都在搞建設(shè)，辦理研發(fā)、生產(chǎn)所需的甲級(jí)資質(zhì)的《輻射安全許可證》。
同時(shí)，這對(duì)于國外大藥企也不是一件易事。王鵬表示，“諾華、拜耳等國外藥企想把自己的一些核藥產(chǎn)品引入到中國，通過本地化生產(chǎn)節(jié)約生產(chǎn)、運(yùn)輸配送等成本，但想要在國內(nèi)找到滿足他們要求的CRO/CDMO/CMO公司，是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。”王鵬表示，國內(nèi)核藥領(lǐng)域的CRO/CDMO資源，以及符合EMA、FDA標(biāo)準(zhǔn)的CMO資源尤為短缺。
葛強(qiáng)表示，現(xiàn)在國外已經(jīng)上市的放射性體內(nèi)治療藥物比較有限，業(yè)界必須做新的東西，包括一些新的配體（小分子、多肽、抗體）、靶點(diǎn)的選擇，以及怎樣發(fā)現(xiàn)新的藥物，這是未來很重要的方向。
他進(jìn)一步補(bǔ)充道，核藥要想產(chǎn)業(yè)化必須實(shí)現(xiàn)核素大規(guī)模穩(wěn)定供應(yīng)，紐瑞特計(jì)劃今年下半年在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)釔90商業(yè)化供應(yīng)，之后可能還會(huì)向亞太區(qū)輸送釔90，“大概到今年10月或11月，我們應(yīng)該能實(shí)現(xiàn)供貨。”
“核素穩(wěn)定供應(yīng)是產(chǎn)業(yè)化的一個(gè)非常重要的方向。”王廣林介紹，“現(xiàn)在大家主要關(guān)注Lu-177和Ac-225兩個(gè)核素，此外中輻院戴雄新研究員正在做的鉛-212、四川大學(xué)劉寧教授正在做的At-211，我覺得也是新的方向。再加上其他α核素、釔-90，都是大家比較關(guān)注的點(diǎn)。”
同時(shí)，他強(qiáng)調(diào)，核素供應(yīng)問題的解決不能只依靠企業(yè)加大投入，有關(guān)政府部門也要出力解決反應(yīng)堆、大型加速器制備Lu-177、Ac-225等核素的供應(yīng)問題。
徐曉敏表示，未來診療一體化配對(duì)藥物的研發(fā)可能會(huì)成為一種趨勢(shì)，Lu-177標(biāo)記的治療藥物可能成為一個(gè)突破點(diǎn)；RDC藥物仍是重要的途徑，尋找合適的靶向載體，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療；體內(nèi)介入仍是實(shí)體腫瘤治療的有效手段。
吳藝霞表示，核藥不是一個(gè)全新領(lǐng)域，而是一個(gè)復(fù)興領(lǐng)域。不到十年時(shí)間，從拜耳的Xofigo（氯化鐳[223Ra]注射液），諾華的Lutathera（177Lu-DOTATATE），再到今年P(guān)luvicto（177Lu-PSMA-617）獲批，大藥企在核藥領(lǐng)域的高投入，以及在臨床、商業(yè)化取得的成果證明了治療性核藥是非常有前途的。“但核藥領(lǐng)域不能只靠一兩個(gè)藥的單獨(dú)成功，如果未來兩年內(nèi)能夠披露出更多亮眼的臨床數(shù)據(jù)，那核藥的價(jià)值將進(jìn)一步得到驗(yàn)證，將有利于更多產(chǎn)品的上市推廣。”
王鵬總結(jié)，“未來2-5年，國內(nèi)外所有放射性藥物企業(yè)需要不斷探索，尤其是放射性治療藥物本身的內(nèi)在規(guī)律，把現(xiàn)在Lutathera和Pluvicto個(gè)案的成功推廣到更多的藥物上。”
摘自：健康界
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